美國藥品監(jiān)管風(fēng)險(xiǎn)管理簡史

沈陽藥科大學(xué)國際食品藥品政策與法律研究中心

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理（QRM）領(lǐng)域的工作人員應(yīng)該熟悉制藥和生物制藥產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理的歷史以及風(fēng)險(xiǎn)管理作為監(jiān)管工具的作用。

本文回顧了藥品風(fēng)險(xiǎn)管理的起源和將QRM作為制藥研發(fā)和生產(chǎn)領(lǐng)域中一門獨(dú)特學(xué)科的監(jiān)管理念。

早期的藥品風(fēng)險(xiǎn)管理

      自相關(guān)監(jiān)管機(jī)構(gòu)成立以來，風(fēng)險(xiǎn)管理一直是醫(yī)療保健產(chǎn)品監(jiān)管的基本內(nèi)容；確實(shí)，有人可能會(huì)認(rèn)為，這種監(jiān)管機(jī)構(gòu)存在的目的就是為了保護(hù)公眾，使其免受與藥品使用相關(guān)的健康及安全風(fēng)險(xiǎn)。

      有來源的早期處方集（可視為藥典）可追溯到公元1世紀(jì)的希臘文本記錄（如普林尼博物志中提到的草藥目錄）[1]。1240年由西西里島弗雷德里克二世頒布的《薩勒諾醫(yī)療法令》（Salerno Medical Edict）是已知的類似于藥典的最早法規(guī)， 該法規(guī)要求藥劑師要以統(tǒng)一的方式準(zhǔn)備藥物[2]。在中世紀(jì)，這些法規(guī)在整個(gè)歐洲大陸得到普及，人們逐漸認(rèn)識(shí)到保證藥物制劑之間的一致性對(duì)于確保藥品療效的必要性，能夠最大限度地降低患者風(fēng)險(xiǎn)。

      19世紀(jì)后期，有關(guān)藥物的更多法律生效實(shí)施。1846-1848年美國與墨西哥戰(zhàn)爭之后，美國頒布了與藥品相關(guān)的第一部法律。美墨戰(zhàn)爭中，美國士兵接受了各種藥物治療（治療疾病包括瘧疾、黃熱病和霍亂）。這其中許多藥物都是進(jìn)口的，但是部分藥品卻缺少安全性和有效性，無法滿足軍隊(duì)需求。在這一時(shí)期出現(xiàn)的大量死亡事件，不僅歸因于戰(zhàn)爭，還歸因于使用了這些缺陷性藥品。1848年美國通過了《藥品進(jìn)口法》（Import Drug Act），以確保進(jìn)口藥物在入境之前進(jìn)行純度和質(zhì)量檢測。[3]

      美國擁有世界上最大的藥品消費(fèi)群體，幾大藥品慘案促進(jìn)了FDA管理范圍擴(kuò)大和法規(guī)的發(fā)展。圖1顯示了美國藥品相關(guān)法律的早期發(fā)展歷程。[2,3,4,5]

圖1 美國藥品相關(guān)法律的早期發(fā)展歷程

      這種風(fēng)險(xiǎn)反應(yīng)模式（pattern of reactivity）一直持續(xù)到今天。在這種模式中，醫(yī)療災(zāi)難事件（healthcare disaster）是監(jiān)管科學(xué)取得進(jìn)展的前提。例如，2008年的肝素鈉事件致多人死亡，之后人們對(duì)原料藥（active pharmaceutical ingredients ,API）的管理和供應(yīng)鏈的控制越發(fā)關(guān)注。[6,7]雖然這種風(fēng)險(xiǎn)反應(yīng)模式有助于預(yù)防類似的傷害與死亡事件再次發(fā)生，但令人唏噓的是，使用正確的工具與正確的理念本可以避免這類悲劇的發(fā)生。

預(yù)防原則

      預(yù)防原則是最早進(jìn)入到公共領(lǐng)域的前瞻性風(fēng)險(xiǎn)管理思想體系的原則之一。該原則最初是在《環(huán)境法》的背景下提出的，該原則認(rèn)為，在面臨給定風(fēng)險(xiǎn)的不確定性時(shí)，特別是當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)會(huì)引起嚴(yán)重和持續(xù)的后果時(shí)，必須足夠謹(jǐn)慎，才能為社會(huì)提供所需的保護(hù)。[8,9]該原則作為監(jiān)管機(jī)構(gòu)的決策指南，是在缺乏關(guān)于某種風(fēng)險(xiǎn)的科學(xué)證據(jù)的情況下被引入的。在這些情況下，未主動(dòng)避免風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)導(dǎo)致極大的人員和成本損失；因此，唯一正確的反應(yīng)是采取適當(dāng)措施（如禁止使用某種物質(zhì)）來保護(hù)公眾，同時(shí)增加對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)識(shí)。[8,9]作為決策輔助工具，預(yù)防原則可以被看作是一個(gè)基本的風(fēng)險(xiǎn)管理過程，如圖2所示。[8,9,10]

圖2 預(yù)防原則應(yīng)用決策樹

      預(yù)防原則的前瞻性源于對(duì)不確定性來源的早期識(shí)別，并進(jìn)行協(xié)同合作，以避免相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，直到不確定性減少或被消除。這樣以來，風(fēng)險(xiǎn)的概念就與科學(xué)知識(shí)聯(lián)系在一起，因此只有對(duì)得出的結(jié)論充分理解才能有效地實(shí)施合適的風(fēng)險(xiǎn)管理。

風(fēng)險(xiǎn)管理在現(xiàn)代藥品監(jiān)管中的作用

     藥品和生物制品風(fēng)險(xiǎn)管理的現(xiàn)代探索源于1999年風(fēng)險(xiǎn)管理工作小組（the Task Force on Risk Management）提交的報(bào)告。該工作小組由時(shí)任專員Jane Henney博士組建，其任務(wù)是確定當(dāng)時(shí)FDA內(nèi)部正在進(jìn)行的風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)的技術(shù)合理性、一致性與有效性，并給出建議以提高這些活動(dòng)的效果和效率。小組最終報(bào)告《管理醫(yī)療產(chǎn)品使用風(fēng)險(xiǎn)：創(chuàng)建風(fēng)險(xiǎn)管理框架》（Managing the Risks from Medical Product Use: Creating a Risk Management Framework）中，重點(diǎn)關(guān)注新藥申請(qǐng)（new drug applications ,NDAs）、生物制品許可申請(qǐng)（ biological license applications,BLAs）以及醫(yī)療器械的上市前批準(zhǔn)（premarket approvals ,PMAs）的上市前風(fēng)險(xiǎn)效益評(píng)估（premarket benefit-risk assessments）以及上市后監(jiān)管活動(dòng)。[11]該報(bào)告并沒有探討與質(zhì)量相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)管理，其解釋說：“在生產(chǎn)過程中，由于對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量控制和質(zhì)量保證給予了高度重視，因此，因產(chǎn)品缺陷所造成的傷害事件在美國并不常見?！盵11] 雖然有這個(gè)聲明，報(bào)告仍舊根據(jù)當(dāng)時(shí)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的理解，對(duì)一些由于缺乏QRM而造成傷害與死亡的案例進(jìn)行了研究。

      某案例中，藥品包裝混淆致使醫(yī)院誤用藥物，導(dǎo)致3人受傷、1人死亡。分銷商Burroughs Wellcome以相似的包裝方法對(duì)涉案產(chǎn)品與其它產(chǎn)品進(jìn)行包裝（包裝的透明窗口內(nèi)夾有產(chǎn)品標(biāo)簽）。這種包裝設(shè)計(jì)會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品標(biāo)簽在包裝的透明窗口內(nèi)移動(dòng)，從而使產(chǎn)品標(biāo)簽滑動(dòng)到窗口下方，相關(guān)人員無法看到標(biāo)簽，因此難以確定包裝內(nèi)容物。因此，錯(cuò)誤的藥品在不知情的情況下被患者服用是造成傷害與死亡的根源。[11] 該報(bào)告并沒有解釋應(yīng)用QRM能夠提前預(yù)估并避免這種包裝設(shè)計(jì)帶來的使用錯(cuò)誤。

      盡管報(bào)告涉及的范圍可能有限，但仍提出了若干建議，以改善風(fēng)險(xiǎn)溝通并在發(fā)現(xiàn)潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)進(jìn)行早期干預(yù)。這些建議最終幫助FDA成功實(shí)施了幾項(xiàng)計(jì)劃，如建立風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和減低策略（risk evaluation and mitigation strategies,REMS）以及前哨不良事件追蹤系統(tǒng)（Sentinel adverse event tracking system），改善數(shù)據(jù)收集和風(fēng)險(xiǎn)管理，從而更好地保護(hù)公共健康。

      盡管1999年的報(bào)告標(biāo)志著監(jiān)管當(dāng)局對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理和風(fēng)險(xiǎn)決策的存在和有效性進(jìn)行了現(xiàn)代以來的首次調(diào)查，但質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的問題卻未得到解決。

      2002年8月，F(xiàn)DA提出一個(gè)成熟的前瞻性風(fēng)險(xiǎn)管理概念（包括內(nèi)部和外部的風(fēng)險(xiǎn)管理），同時(shí)頒布了《21世紀(jì)藥品cGMP——基于風(fēng)險(xiǎn)的方法》。該計(jì)劃的目標(biāo)如下：

?鼓勵(lì)制藥行業(yè)盡早采用新的先進(jìn)技術(shù)

?促進(jìn)現(xiàn)代質(zhì)量管理技術(shù)在藥品生產(chǎn)和質(zhì)量保證等各個(gè)方面的應(yīng)用，包括實(shí)施質(zhì)量體系方法

?鼓勵(lì)對(duì)制藥行業(yè)及FDA所關(guān)注的關(guān)鍵領(lǐng)域?qū)嵤┗陲L(fēng)險(xiǎn)的方法

?確保監(jiān)管審查、合規(guī)和檢查政策是基于最先進(jìn)的制藥科學(xué)

?加強(qiáng)FDA藥品質(zhì)量監(jiān)管計(jì)劃的一致性和協(xié)調(diào)性，在某種程度上，能夠?qū)①|(zhì)量體系方法進(jìn)一步納入FDA審查和檢查活動(dòng)的流程和監(jiān)管政策中。

      2004年9月發(fā)布的關(guān)于該計(jì)劃的最終報(bào)告闡述了FDA為完成或鼓勵(lì)實(shí)施以上目標(biāo)制定的政策框架。盡管這些目標(biāo)中，只有一個(gè)目標(biāo)將風(fēng)險(xiǎn)管理列為重點(diǎn)領(lǐng)域，但仔細(xì)閱讀最終報(bào)告就會(huì)發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)原則是該計(jì)劃的基礎(chǔ)。

     根據(jù)該報(bào)告，行業(yè)和FDA將建立質(zhì)量體系模式進(jìn)行質(zhì)量管理與監(jiān)管。盡管質(zhì)量體系概念在醫(yī)療器械監(jiān)管中已經(jīng)實(shí)施了一段時(shí)間（例如， ISO 13485中的醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系——管理目的、21 CFR 820中的質(zhì)量體系要求），但在制藥和生物制藥領(lǐng)域內(nèi)這種質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理還是較為先進(jìn)的理念。

      在《21世紀(jì)藥品cGMP》計(jì)劃的框架下，F(xiàn)DA在監(jiān)管科學(xué)方面已經(jīng)取得了若干進(jìn)展，這些進(jìn)展將最先進(jìn)的科學(xué)技術(shù)知識(shí)與基于風(fēng)險(xiǎn)的理念相結(jié)合。 包括：

?為檢查監(jiān)督創(chuàng)建基于風(fēng)險(xiǎn)的模型

?發(fā)布關(guān)于21 CFR第11部分《電子記錄，電子簽名的新指南》，鼓勵(lì)使用基于風(fēng)險(xiǎn)的方法

?發(fā)布無菌操作的新指南——《無菌操作生產(chǎn)的無菌藥品的cGMP》，強(qiáng)調(diào)在無菌產(chǎn)品生產(chǎn)過程中應(yīng)主動(dòng)避免污染，并進(jìn)一步鼓勵(lì)采用確保無菌的風(fēng)險(xiǎn)管理原則。[12]

      《21世紀(jì)藥品cGMP》計(jì)劃標(biāo)志著藥品監(jiān)管的模式轉(zhuǎn)變：從基于規(guī)則的合規(guī)（其中重點(diǎn)在于遵循法規(guī)，通常以犧牲對(duì)產(chǎn)品、工藝和相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的深刻理解為代價(jià)）轉(zhuǎn)向基于風(fēng)險(xiǎn)的質(zhì)量和合規(guī)。在該研究背景下，該計(jì)劃最終報(bào)告中最值得關(guān)注的重點(diǎn)可能是重復(fù)使用有效風(fēng)險(xiǎn)管理這個(gè)短語。有效風(fēng)險(xiǎn)管理的含義是：風(fēng)險(xiǎn)管理如果執(zhí)行不當(dāng)，可能會(huì)導(dǎo)致效率低下。這是一個(gè)相當(dāng)奇怪的現(xiàn)象，因?yàn)榛陲L(fēng)險(xiǎn)的框架被應(yīng)用于某個(gè)特定問題的原因之一是要確保資源有效地分配。因此，應(yīng)以高效、有效的方式進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理，以便給患者帶來高效、有效的治療效果。雖然行業(yè)渴望理解質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的理念，但就目前來講，行業(yè)對(duì)該理念的理解仍不充分。

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文章來源：

https://www.bioprocessonline.com/doc/quality-risk-management-a-brief-history-of-risk-management-in-the-regulation-of-medicinal-products-0001